Al finalizar los siete años de dictadura militar del general Primo de Rivera, el Partido Socialista era, en esos momentos, la formación política más extendida y mejor organizada del país. Algunos líderes del partido, como Indalecio Prieto, Felipe Sánchez Román, Fernando de los Ríos y Eduardo Ortega y Gasset (hermano del filósofo), participaron en el Pacto de San Sebastian, promovido por Niceto Alcalá-Zamora y Miguel Maura, y que tuvo lugar el 17 de agosto de 1930, constituyendo un Comité Revolucionario, presidido por Alcalá-Zamora, que daría lugar a la proclamación de la II República.

Una vez fue proclamada la II República, en un clima de entusiasmo popular, el Partido Socialista en coalición con los republicanos obtienen, tras las elecciones del 14 de abril de 1931, 115 escaños en el Parlamento. Durante el primer bienio (1931-1933) fue una fuerza fundamental en la coalición que sostuvo los gobiernos de Manuel Azaña, gestionando diversos ministerios y colaborando con partidos como Acción Republicana o el Partido Republicano Radical Socialista. Juntos emprenden una decidida política de reformas impulsada por un Gobierno en el que están presentes tres ministros socialistas: Largo Caballero, Indalecio Prieto y Fernando de los Ríos. 

Esas reformas, especialmente la Reforma Agraria y la Legislación Laboral, son contestadas con una dura oposición por las fuerzas políticas de derechas.

Las elecciones de 1933 supusieron un fuerte varapalo a las izquierdas republicanas y al Partido Socialista, y consolidaron a la Confederación Española de Derechas Autónomas (CEDA), de ambigua lealtad republicana, como principal partido en el Parlamento. El gobierno progresista de Azaña fue reemplazado por un gabinete monocolor radical sostenido en las Cortes por la CEDA. A lo largo de este bienio, la situación social sufrió un proceso de radicalización y confrontación ideológica del que no se salvó el PSOE, progresivamente escindido entre los sectores más centristas y demócratas, representados por Indalecio Prieto y Julián Besteiro; y el ala más radical liderada por Francisco Largo Caballero, cada vez más escorada hacia el rechazo de las instituciones republicanas y la defensa de una revolución proletaria al estilo soviético.

El endurecimiento de las posiciones conservadoras y el fuerte impacto popular causado por la represión de la revolución de Asturias, a la que Besteiro se opuso frontalmente, provocaron la unión de las fuerzas progresistas republicanas en un único bloque político denominado como Frente Popular, donde el Partido Socialista participó a partir de 1935, y que aglutinaba a fuerzas republicanas de izquierdas, socialistas, comunistas y nacionalistas. Esta coalición, se enfrentará a la derecha en las elecciones de 1936, consiguiendo un ajustado triunfo en las urnas y luchando por conseguir continuar con la política de reformas iniciadas en 1931 y paralizadas por el bienio conservador, pero su gobierno se vio interrumpido por el Alzamiento militar del 18 de julio de 1936 y la posterior guerra civil.

Durante el transcurso de la guerra civil, que se prolongó desde 1936 a 1939, el Partido Socialista constituyó uno de los cimientos de los sucesivos gobiernos republicanos. Francisco Largo Caballero y Juan Negrín, ambos dirigentes socialistas, ocuparon la presidencia del gobierno en esa etapa. 

El apoyo del fascismo internacional a Franco, la inhibición de los países democráticos con el mal denominado “pacto de no intervención”, la mayor disponibilidad de recursos económicos de los sublevados y otros factores, tales como que un ejercito profesional se enfrentaba en la mayoría de los campos de batalla a simples jornaleros o trabajadores, todos civiles sin experiencia militar, la falta de mandos eficaces, entre otras, dieron lugar, tras tres largos y duros años de cruentos combates, a la derrota del Gobierno oficialmente establecido de la República.